Nowości w diabetologii 04.2012

 

ADA ogłosiło swoją decyzję na podstawie wstępnych informacji napływających z badania Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTTIUDE). Wskazują one, że pacjenci leczeni aliskirenem i ACEI lub ARB są zagrożeni uszkodzeniem nerek, hipotonią i hiperkaliemią.  Zauważono ponadto niewielkie zwiększenie udarów mózgu i zgonów. Informacje o działaniach niepożądanych muszą znaleźć się w ulotkach informacyjnych  wszystkich preparatów złożonych zawierających aliskiren.

 

Aliskiren jest pierwszym lekiem dopuszczonym w 2007 roku  przez FDA do terapii nadciśnienia tętniczego. Mechanizm jego działania polega na bezpośrednim hamowaniu aktywności reniny oraz zmniejszaniu stężenia angiotensyny I i II w surowicy krwi. Głównym celem badania ALTITUDE (międzynarodowe, wieloośrodkowe randomizowane) była ocena czy aliskiren w dawce 300 mg/ raz dziennie (n=4283) dodany do dotychczasowo stosowanych leków z grupy ACEI lub ARB zmniejsza w porównaniu z placebo (n=4296) ryzyko zachorowania i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych. Badaniem objęto chorych na cukrzycę typu 2 w wieku ≥35 lat wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego . Za pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy przyjęto czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieudanej reanimacji, zawału serca I udaru mózgu niezakończonych zgonem, nieplanowanej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, rozwój niewydolności nerek, zgonu z przyczyn nerkowych i podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi w stosunku do wartości wyjściowej. Brak efektu terapeutycznego łącznego stosowania aliskirenu z ACI lub ARB oraz wymienione powyżej poważne działania niepożądane,  zmusiły Novartis -  sponsora badania - do  jego przerwania (po upływie 27 tygodni – planowano 48 miesiące) w grudniu 2011 roku. W wydanym oświadczeniu FDA podkreśliła, że nie ma jeszcze podstaw do podjęcia ostatecznej opinii dotyczącej związku przyczynowego pomiędzy tymi lekami a niepożądanymi objawami sercowo-naczyniowymi. Będzie ona możliwa w najbliższej przyszłości po analizie dotychczas zebranych i napływających danych z badań z aliskirenem.

 

Firma Novartis, w reakcji na ogłoszone stanowisko FDA, podjęła decyzję o zatrzymaniu marketingu preparatu Valtuma zawierającego alskiren i walsartan.  Będzie on jednak dostępny do 20 czerwca 2012 roku, aby umożliwić lekarzom przejście na terapię alternatywną. Informacje napływające z badania ALTITUDE będą miały zapewne wpływ również na „rynkowe” losy preparatu Tekturna HCT, zawierającego aliskiren i hydrochlorotiazyd, Tekamlo, zawierającego aliskiren i amlodypinę oraz Amturnide, zawierającego aliskiren, amlodipine i hydrochlorotiazyd.

 

Europejska Agencja Leków (EMA) podjęta decyzję o przeciwwskazaniu stosowania preparatów zawierających aliskiren i ACEI lub ARB u chorych na cukrzycę oraz z uszkodzeniem nerek znacznie wcześniej niż uczyniła to FDA. Przypomina to nieco zróżnicowane podejście obu agencji do rozyglitazonu. Został on wycofany z rynku europejskiego w 2011 roku. EMA uznała bowiem, że dotychczasowe obserwacje wskazujące na kardiotoksyczne działanie rozyglitazonu za wystarczającą podstawę do podjęcia bezkompromisowej decyzji. Natomiast FDA w znacznym stopniu ograniczyła jedynie jego stosowanie. To asekuracyjne stanowisko jest ostro krytykowane przez wielu klinicystów.

 

Historia aliskirenu jest kolejnym dowodem na to, że nowe leki, początkowo entuzjastycznie oceniane ze względu na swój rzekomo doskonały profil bezpieczeństwa i wysoką skuteczność, mogą okazać się mniej wartościowe niż leki starsze. Niekiedy zaś okazują się po prostu niebezpieczne. Dokumentuje to znakomicie historia wycofanych w ostatnich latach takich „obiecujących” leków jak np. troglitazon (hepatotoksyczność), rozyglitazon (kardiotoksyczność), rymonabant (próby samobójcze), czy multaglitazar (ryzyko poważnych powikłań kardiologicznych).

 

Badania kliniczne II i III fazy dostarczają informacji o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania nowych leków na ograniczonej, starannie dobranej liczbie pacjentów. Trwają one zazwyczaj niewystarczająco długo a ustalone punkty końcowe nie zawsze mają charakter punktów twardych. Zebrane w nich dane nie są więc wystarczająco obiektywne. Dlatego tak ważne znaczenie mają badania porejestracyjne. Dłuższy czas obserwacji, duże, a niekiedy ogromne liczby osób stosujących nowe leki w warunkach „real life”, pozwalają na rzetelniejszą ocenę ich rzeczywistej wartości. Wielu badaczy i klinicystów uważa, że  można ją sformułować po co najmniej 5 latach obecności nowego leku na rynku. Niektórzy podkreślają, że w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych, nowe leki, zwłaszcza o małym wskaźniku terapeutycznym, powinny być początkowo dostępne tylko dla lekarzy specjalistów, a skutki ich działania muszą być niezwykle starannie monitorowane. Kończąc opis decyzji FDA dotyczącej stosowania aliskirenu  pragnę zwrócić uwagę czytelników, że od rejestracji tego leku do decyzji FDA o zakazie jego stosowania u chorych na cukrzycę i zachowaniu szczególnej ostrożności u osób z niewydolnością nerek, upłynęło prawie dokładnie 5 lat!