Nowości w diabetologii 02.2012

 

Wykorzystując dane dostarczone przez trzy ogromne badania kohortowe przeprowadzone w USA: the Health Professionals Follow-up Study (HPFS), the Nurses^, Health StudyI (NHS I) i the Nurses^, Health Study II (NHS II) stwierdzono, że zażywanie leków antydepresyjnych (ADM) wiąże się z umiarkowanie zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy.

 

Pan i wsp. poszukując odpowiedzi na pytanie czy istnieje związek pomiędzy lekami antydepresyjnymi a ryzykiem rozwoju cukrzycy wykorzystali dane z trzech badań prospektywnych prowadzonych w USA: HPFS rozpoczętym w roku 1986, obejmującym 51 529 osób w wieku 40 – 75 lat, NHS I rozpoczętym w roku 1976, obejmującym 121 704 kobiety w wieku 30-55 lat I NHS II rozpoczętym w 1989 i obejmującym 116 671 kobiet  w wieku 30-55 lat (łącznie ponad 160 000 kobiet i mężczyzn obserwowanych przez 12 do 16 lat). Dokładny protokół tych badań można znaleźć w dostępnym piśmiennictwie.

 

Dane niezbędne do zrealizowania wytyczonego celu pozyskiwano z wyników badań ankietowych przeprowadzanych co dwa lata od chwili przystąpienia do jednego z wyżej wymienionych badań. Zawierały one m.in. pytania związane ze stylem życia i wystąpieniem chorób przewlekłych w trakcie obserwacji, w tym cukrzycy i depresji. Do analizy nie kwalifikowano również osób, u których stwierdzono cukrzycę typu 1 lub 2, cukrzycę ciążową, choroby układu sercowo – naczyniowego lub nowotwór.  Eliminowano również osoby, u których brakowało wyjściowych informacji o ewentualnym zażywaniu ADM oraz wartości wskaźnika masy ciała (BMI). Zbieranie informacji o leczeniu ADM (trójcykliczne antydepresanty (TCA) i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) rozpoczęto w: badaniu HPFS w roku 1990, w 1996 w badaniu NHS I i w 1996 w NHS II.  Pytanie o rodzaj zażywanych ADM znalazło się po raz pierwszy w ankiecie badania HPFS w roku 1996, w 2000 roku w NHS I i w 1993 w NHS II.  Objawy depresji oceniano używając 5-cio stopniowej skali Mental Health Index (MHI-5). Wartość  MHI ≤52 oceniano jak brak, a MHS>52 jako obecność ciężkich objawów depresji.

 

Cukrzycę diagnozowano na podstawie pozytywnej odpowiedzi uczestników na pytania dotyczące obecności klasycznych objawów cukrzycy (1 lub więcej) plus glikemia na czczo ≥7,8 mmol/L lub glikemia przypadkowa ≥ 11,1 mmol/L lub co najmniej dwukrotnie podwyższone stężenie glukozy we krwi na czczo (≥7,8 mmo/l), glikemia przygodna ≥200 mmol/l, glikemia w 2 h doustnego testu obciążenia glukozą 11,1 mmol/L oraz stosowanie leków hipoglikemizujących.

 

Kryteria rozpoznania cukrzycy zmieniono w czerwcu 1998 roku – za wartość diagnostyczną przyjęto, zgodnie z wprowadzonymi nowymi kryteriami, stężenie glukozy na czczo ≥7,0 mmol/L.

 

Pytania zawarte w ankiecie o styl życia dotyczyły przede wszystkim obecności czynników ryzyka chorób przewlekłych takich, jak: masa ciała, palenie papierosów, aktywność fizyczną, obecność cukrzycy w rodzinie, zaburzeń lipidowych, nadciśnienia tętniczego, stosowanych leków hormonalnych, stanu małżeńskiego oraz statusu ekonomicznego. Szereg pytań dotyczyło również nawyków żywieniowych i zażywania używek oraz wypijanych ilości alkoholu.

 

W  okresie 1 644 679 osobolat obserwacji rozpoznano  6 641 nowych przypadków cukrzycy typu 2.  Stwierdzono, że osoby leczone ADM były zazwyczaj mniej aktywne fizycznie, samotne, stanu wolnego i uzależnione od nikotyny. Charakteryzowały się one ponadto częstszym występowaniem hipercholesterolemii i nadciśnienia tętniczego. Kobiety stosujące ADM miały większe BMI niż kobiety nie stosujące tych leków. Liczba osób leczonych antydepresantami zwiększała się wraz z wydłużaniem obserwacji.

 

Ryzyko wystąpienia cukrzycy obliczone łącznie dla  trzech ocenianych kohort wynosiło u osób leczonych ADM, po dostosowaniu do wieku,  1,68 (95% CI 1,27 – 2,23).  Po uwzględnieniu czynników zagrożenia rozwojem cukrzycy, hipercholesterolemii i nadciśnienia tętniczego, wartość wskaźnika ryzyka zmniejszyła się do 1,30 (95% CI 1,14-1,49). Szczególnie silny wpływ na wskaźnik ryzyka spośród licznych uwzględnionych zmiennych miała wartość BMI. Po uwzględnieniu tego wskaźnika, ryzyko rozwoju cukrzycy wynosiło 1,17 (95%CI 1,09 -1,25). Na wskaźnik ryzyka nie miała natomiast wpływu wartość MHI – 5.

 

Wyniki analizy wykazały również, że zarówno leczenie SSIR, jak i  innymi antydepresantami (głównie trójcyklicznymi) zwiększało zagrożenie wystąpieniem cukrzycy typu 2, przy czym nie było one związane z rodzajem stosowanego leku antydepresyjnego. Wskaźnik ryzyka dla SSIR wynosił 1,10 (95% CI 1,00 -1,22) i 1,26 (95% CI 1,11 – 1,42) dla TCA i innych leków antydepresyjnych.

 

Uzyskane wyniki sugerują, że ADM umiarkowanie zwiększają, niezależnie od BMI,  ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z osobami niestosującymi tych leków.

Zarówno cukrzyca, jak i depresja należą do najczęstszych, niezakaźnych chorób współczesnych społeczeństw. Wskazują na to badania przeprowadzone w wielu krajach. Dla przykładu, w USA na cukrzycę choruje około 10% dorosłej populacji, a na depresję około 7%, przy czym częściej dotyka ona kobiet. Od dawna zwracano uwagę na wzajemne powiązanie pomiędzy tymi dwiema jednostkami chorobowymi. Dowodzi tego m.in. metaanaliza 20 publikacji opisujących wyniki badań związku pomiędzy depresją a cukrzycą. Wykazała ona, że depresja, zwłaszcza długotrwała i z nasilonymi objawami klinicznymi, zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy aż o 60%. Z kolei, cukrzyca zwiększa zagrożenie depresją w stopniu umiarkowanym. Sytuacja ta stwarza dwie możliwości: depresja może być konsekwencją zachorowania na cukrzycę lub depresja może być czynnikiem rozwoju cukrzycy.

 

Cukrzyca jest uznawana powszechnie za czynnik depresjogenny. Informacja o rozpoznaniu choroby jest dla chorego silnym, ostrym stresem, który często przechodzi w stres przewlekły. Chory obawia się o przyszłość swoją i swojej rodziny, niepokoi się czy podoła obowiązkom zawodowym,  lęka się powikłań choroby i skutków działania leków hipoglikemizujących. Nie trudno zatem przewidzieć, że znaczny odsetek chorych na cukrzycę  nie wytrzymuje tych obciążeń. Powstają warunki do krańcowych zmian nastroju. Stąd zaś niedaleka droga do rozwoju depresji. Choroba ta, zwłaszcza z nasilonymi objawami wymaga podawania leków antydepresyjnych. Obserwacje kliniczne sugerują, że leki te, zarówno TCA, jak SSIR, wykazują działanie diabetogenne. Wiele badań wykazało, że ryzyko rozwoju świeżej cukrzycy u chorych leczonych ADM jest 2-3-krotnie większe niż u osób niestosujących tych leków. Zaobserwowano,  że ryzyko rozwoju tej choroby wzrasta szczególnie u osób leczonych kombinacją leków antydepresyjnych.

 

Nieliczni badacze podważają  jednak prodiabetogenne działanie ADM. Zgadzają się co prawda z opinią, że częstość występowania cukrzycy jest większa niż u osób niestosujących tych leków. Zwracają jednak uwagę, że zażywanie ADM nie zwiększa częstości występowania cukrzycy nierozpoznanej. Stwierdzają, że jeżeli ADM miałyby zwiększać rozwój cukrzycy, to powinny stopniowo podwyższać stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłku w porównaniu z osobami nie zażywającymi tych leków. Reakcji tych jednak nie zaobserwowano. Wyklucza to zatem, wg ich opinii, związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy ADM a cukrzycą. Wskazują raczej na powiązanie cukrzycy u osób poddanych terapii antydepresyjnej z otyłością, siedzącym trybem życia i warunkami socjoekonomicznymi.

 

Mechanizmy odpowiedzialne za zaburzenie homeostazy glukozy u osób leczonych ADM nie są  w pełni wyjaśnione. Istnieje kilka hipotez. Według jednej z nich leki te, wpływając na nastrój i styl życia, mogą przyczyniać się do przyrostu masy ciała. To zaś prowadzi wtórnie  do zwiększenia insulinooporności. Wykładnikiem tej nieprawidłowości są zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Druga sugeruje, że leki antydepresyjne mogą  w sposób bezpośredni zmniejszać sekrecję insuliny. Nie można ponadto wykluczyć, że aktywność adrenergiczna w wyniku  stosowania niektórych ADM może być kolejną przyczyną podwyższenia glikemii.

Badanie Pana i wsp. ma ważne implikacje kliniczne, wskazuje bowiem, że ADM należące do najczęściej zapisywanych grup leków na całym świecie -  mogą zwiększać występowanie czynników ryzyka kardiometabolicznego u osób bez cukrzycy: otyłości, dysglikemii i dyslipidemii. Pogarszać także kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę. To zaś może pogłębiać depresję. Wytwarza się sytuacja określana mianem negatywnego koła zależności. Stwarza to konieczność ściślejszego monitorowania metabolicznego i niekiedy, intensyfikacji leczenia cukrzycy. Pogorszenie kontroli glikemii potęgując zagrożenie przewlekłymi powikłaniami cukrzycy, podwyższa koszty leczenia. Zwrócono również uwagę, że skuteczna walka z depresją zwiększa szansę na wyrównanie cukrzycy. Z kolei poprawa kontroli glikemii wpływa korzystnie na nastrój chorych (pozytywne koło zależności). W tym aspekcie należy podkreślić zróżnicowany potencjał diabetogenny leków antydepresyjnych. Niektórzy autorzy sugerują,  że   TCA oraz inne leki antydepresyjne starszych generacji (nieselektywne inhibitory zwrotnego wychwytu monoaminy, głównie noradrenaliny i serotoniny wywierają bardziej nasilony wpływ na parametry metaboliczne niż selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu monoamin. W komentarzu redakcyjnym do tego artykuły, uznanego przez redakcje Diabetologia za szczególnie ważny dla praktyki lekarskiej, stwierdzono, że nie możemy na obecnym etapie wnioskować, że ADM zwiększają ryzyko cukrzycy typu 2, ale nie mamy silnych dowodów, aby to zagrożenie wykluczyć. Jeśli rzeczywiście ADM mają działanie diabetogenne to miałoby to duży wpływ na sposób leczenia depresji. Podkreślenia wymaga również uwaga autorów komentarza ( Kivimaki i Batty), że antydepresanty nie mają przewagi nad placebo w leczeniu łagodnych depresji, a o ironio – mogą zwiększać ryzyko samobójstw. Dlatego też niezwykle ważna jest rola lekarza, który rozpoznając u chorego cukrzycę wytwarza związki partnerskie z pacjentem. Łatwiej wówczas zmniejszyć u pacjenta lęk przed tą chorobą. Holistyczne podejście do chorego polega bowiem nie tylko na leczeniu choroby, ale również ducha, najlepiej metodami niefarmakologicznymi.

 

Podsumowanie: depresja i cukrzyca wykazują obustronny związek przyczynowo - skutkowy. Nasilenie jednej z tych chorób przewlekłych, nasila drugą. Natomiast złagodzenie objawów jednej, zmniejsza objawy drugiej. Wydaje się, że leki antydepresyjne, zwłaszcza starszej generacji, mogą w sposób pośredni i bezpośredni zwiększać insulinooporność. Niektóre obserwacje sugerują również bezpośredni, hamujący wpływ ADM  na sekrecję insuliny.